ZOLEDRO DENK® 4 mg/5 ml sol pour perfusion IV Flacon de 100 ml

acide zolédronique

INDICATIONS

- Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse.

- Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH).

POSOLOGIE ET MODE D'EMPLOIS

Ce médicament doit être utilisé par des médecins qui ont l'expérience de l'administration des bisphosphonates par voie IV.


La solution à diluer de Ce médicament ne doit pas être mélangée avec des solutions contenant du calcium ou avec d'autres solutions pour perfusion contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate, et doit être administrée par voie de perfusion séparée en solution intraveineuse unique.

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

Adulte et sujet âgé :

La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d'acide zolédronique. La solution doit être diluée dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de solution de glucose à 5 % m/v et administrée par perfusion intraveineuse d'une durée d'au moins 15 minutes toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.

Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs

Adulte et sujet âgé :

La dose recommandée dans l'hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ? 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est de 4 mg d'acide zolédronique. La solution doit être diluée dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de glucose à 5 % m/v et administrée par perfusion intraveineuse unique d'au moins 15 minutes. Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l'administration de Ce médicament.


Insuffisance rénale

TIH :

Le traitement par Ce médicament des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinte rénale sévère devront être envisagée uniquement après l'évaluation des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 µmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs avec une créatininémie < 400 µmol/l ou < 4,5 mg/dl (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse :

A l'initiation du traitement par Ce médicament des patients avec un myelome multiple ou avec atteintes osseuses métastatiques secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance à la créatinine (CLcr) devront être évaluées. CLcr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. Ce médicament n'est pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant l'initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées avec Ce médicament, les patients ayant une créatininémie > 265 µmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus.

Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l'initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr de 30 à 60 ml/min, la dose recommandée de Ce médicament est la suivante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

* Les doses ont été calculées en vue d'atteindre une valeur de l'ASC de 0,66 (mg•h/l) (pour une CLcr = 75 ml/min). L'objectif étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites de Ce médicament permettent d'obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance à la créatinine de 75 ml/min.

Après l'initiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration de Ce médicament et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale s'est détériorée. Dans les études cliniques l'altération de la fonction rénale était définie comme suit :

- Une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 µmol/l).

- Une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de lacréatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 µmol/l).

Dans les études cliniques, le traitement par Ce médicament était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue la valeur de base ± 10 %. (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement par Ce médicament devra être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement.

Instructions pour préparer les doses réduites de Ce médicament

Prélever un volume approprié de la solution concentrée comme suit :

- 4,4 ml pour une dose de 3,5 mg

- 4,1 ml pour une dose de 3,3 mg

- 3,8 ml pour une dose de 3,0 mg

Pour toute information concernant la dilution de Ce médicament, se reporter à la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.La quantité prélevée de la solution concentrée doit ensuite être diluée dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de solution de glucose à 5 % m/v. La dose doit être administrée en perfusion intraveineuse d'une durée d'au moins 15 minutes.

L'utilisation de Ce médicament chez l'enfant a été étudiée dans 2 études cliniques dans le traitement de l'ostéogenèse imparfaite sévère (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant étant donné que la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établis chez l'enfant (voir rubriques Mises en garde et précautions d"emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

EFFETS INDESIRABLES 

Le pourcentage global de patients qui ont présenté des effets indésirables survenant après l'administration était de 44,7 %, 16,7 % et 10,2 % après la première, deuxième et troisième perfusion respectivement. L'incidence individuelle de ces effets indésirables après la première administration était : fièvre (17,1 %), myalgie (7,8 %), syndrome pseudogrippal (6,7 %), arthralgie (4,8 %) et céphalée (5,1 %). L'incidence de ces effets a diminué nettement avec les doses successives annuelles d'Acide zolédronique . La majorité de ces effets est survenue dans les trois premiers jours suivant l'administration d'Acide zolédronique , a été d'intensité légère à modérée et a disparu dans les trois jours suivant leur survenue.
Le pourcentage de patients présentant des effets indésirables était respectivement de 19,5 %, 10,4 %, 10,7 % après la première, deuxième et troisième perfusion, dans une étude de plus petite taille où le traitement symptomatique décrit ci-dessous avait été utilisé.
L'incidence des effets indésirables survenant dans les trois premiers jours suivant l'administration d'Acide zolédronique  peut être diminuée en administrant du paracétamol ou de l'ibuprofène peu après l'administration d'Acide zolédronique  si nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration).
Dans l'étude pivot Horizon-PFT (ostéoporose postménopausique ; cf Pharmacodynamie), l'incidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5 % (96 des 3862) et de 1,9 % (75 des 3852) chez les patients recevant respectivement Acide zolédronique  et le placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classées comme événements indésirables graves était de 1,3 % (51 sur 3862) chez les patientes traitées par Acide zolédronique  comparé à 0,6 % (22 sur 3852) chez les patientes recevant le placebo. Le mécanisme de l'augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires n'est pas connu.
Dans les études Horizon-PFT et Horizon-RFT (étude après fracture de hanche), l'incidence globale des fibrillations auriculaires a été comparable entre le groupe Acide zolédronique  (2,6 %) et le groupe placebo (2,1 %). L'incidence globale des fibrillations auriculaires rapportées comme événement indésirable grave était de 1,3 % pour le groupe Acide zolédronique  et de 0,8 % pour le groupe placebo.
Les effets indésirables du tableau 1 sont listés selon la classification des classes de systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

⁽¹⁾  Basé sur des données après commercialisation. La fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

⁽²⁾  Identifié depuis la commercialisation.

^*  Fréquent en cas de maladie de Paget uniquement. Pour l'hypocalcémie, voir ci-dessous.

^**  Observé chez des patients prenant un traitement corticoïde concomitant.

Effets de classe :

Altération de la fonction rénale :

L'acide zolédronique a été associé à une altération de la fonction rénale se manifestant sous forme d'une détérioration de la fonction rénale (c'est-à-dire, augmentation de la créatininémie) et dans de rares cas insuffisance rénale aiguë. Une altération de la fonction rénale a été observée après l'administration d'acide zolédronique, en particulier chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou des facteurs de risque supplémentaires (par exemple patients âgés, chimiothérapie anticancéreuse, médicaments néphrotoxiques concomitants, traitement diurétique concomitant, déshydratation sévère, etc.). La majorité de ces patients ont reçu une dose de 4 mg toutes les 3 à 4 semaines, mais une anomalie de la fonction rénale a également été observée chez les patients ayant reçu une seule administration.

Au cours des études cliniques dans l'ostéoporose, les modifications de la clairance de la créatinine (mesurée chaque année avant l'injection) et l'incidence de l'insuffisance rénale étaient comparables dans les deux groupes de traitement (Acide zolédronique  et placebo) sur une période de 3 ans. Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée sur 10 jours chez 1,8 % des patientes traitées par Acide zolédronique  versus 0,8 % des patientes traitées par le placebo.

Hypocalcémie :

Au cours des études cliniques dans l'ostéoporose, environ 0,2 % des patientes ont présenté une diminution notable de la calcémie (moins de 1,87 mmol/l), suite à l'administration d'Acide zolédronique . Aucun cas d'hypocalcémie symptomatique n'a été observé.

Au cours d'études menées chez des patients atteints de la maladie de Paget, une hypocalcémie symptomatique a été observée chez environ 1 % des patients. Chez tous les patients, l'hypocalcémie a été résolutive.

D'après l'évaluation des paramètres biologiques issue d'une vaste étude clinique, il a été observé des valeurs, transitoires et asymptomatiques, de calcémie inférieures aux valeurs normales de référence (moins de 2,10 mmol/l) chez 2,3 % des patients traités avec Acide zolédronique  comparé à 21 % des patients traités avec Acide zolédronique  dans les études de la maladie de Paget. La fréquence d'hypocalcémie était beaucoup moins élevée avec les perfusions suivantes.

Tous les patients ont reçu une supplémentation en vitamine D et en calcium : dans l'étude menée sur l'ostéoporose postménopausique (étude PFT), dans l'étude sur la prévention des fractures cliniques après fracture de hanche (étude RFT) ainsi que dans les études de la maladie de Paget (cf Posologie et Mode d'administration). Dans l'étude RFT, la majorité des patients a reçu une dose de charge en vitamine D avant l'administration d'Acide zolédronique  bien que le taux de vitamine D n'ait pas été mesuré de façon systématique (cf Posologie et Mode d'administration).

Réactions locales :

Au cours d'une vaste étude, des réactions locales au site de perfusion, telles qu'une rougeur, un gonflement et/ou une douleur (0,7 %), ont été observées après l'administration d'acide zolédronique.

Ostéonécrose de la mâchoire :

Des cas d'ostéonécrose (principalement de la mâchoire) ont été peu fréquemment rapportés, principalement chez des patients atteints d'un cancer et traités par bisphosphonates, dont l'acide zolédronique. Beaucoup d'entre eux présentaient des signes d'infection locale y compris une ostéomyélite. La majorité des cas concerne des patients atteints d'un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d'autres chirurgies dentaires. L'ostéonécrose de la mâchoire présente de multiples facteurs de risque bien documentés incluant le diagnostic d'un cancer, les traitements associés (par exemple, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie) et des affections associées (par exemple, anémie, troubles de la coagulation, infection, maladie buccale préexistante). Bien que la causalité ne puisse être établie, il est prudent d'éviter une chirurgie dentaire dont la guérison pourrait être retardée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Au cours d'une vaste étude clinique réalisée chez 7736 patientes, une ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez une patiente traitée par Acide zolédronique  et chez une patiente traitée par le placebo. Dans les deux cas, l'évolution a été favorable.

 CONTRES INDICATIONS

• Hypersensibilité à la substance active, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des excipients.
• Patients ayant une hypocalcémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
• Insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 35 ml/min (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
• Grossesse ou allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

MISE EN GARDE ET PRECAUTION

Générales :

Les patients devront être évalués avant l'administration de Acide zolédronique pour s'assurer qu'ils sont correctement hydratés.
L'hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque.
Les paramètres métaboliques standards associés à l'hypercalcémie, tels que la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie, doivent être surveillés avec attention après initiation du traitement par Acide zolédronique. En cas d'hypocalcémie, d'hypophosphatémie ou d'hypomagnésémie, un traitement de supplémentation de courte durée peut être nécessaire. Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement une atteinte de la fonction rénale ; il est donc recommandé de surveiller avec précaution la fonction rénale.
La substance active contenue dans Acide zolédronique est identique à celle d'Aclasta (acide zolédronique). Les patients traités par Acide zolédronique ne doivent pas être traités par Aclasta ni aucun autre bisphosphonate de manière concomitante, étant donné que les effets de ces associations ne sont pas connus.
Insuffisance rénale :
Les patients ayant une TIH et présentant une altération de la fonction rénale devront être évalués de façon appropriée pour apprécier le rapport bénéfice/risque du traitement avec Acide zolédronique.
La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que l'effet du traitement commence à s'observer au bout de 2 à 3 mois.
Acide zolédronique a été associé à des cas de dysfonctionnements rénaux. Les facteurs qui peuvent augmenter le risque d'une altération de la fonction rénale comprennent la déshydratation, l'insuffisance rénale préexistante, les cycles multiples de Acide zolédronique et d'autres bisphosphonates, aussi bien que d'autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit en administrant sur 15 minutes la dose de 4 mg d'acide zolédronique, une altération de la fonction rénale peut cependant se produire. Une altération rénale, une progression de l'insuffisance rénale et un cas de dialyse ont été rapportés chez des patients après une dose initiale ou une seule dose de 4 mg d'acide zolédronique. Des augmentations de la créatininémie peuvent aussi s'observer, quoique moins fréquemment, chez quelques patients qui reçoivent Acide zolédronique en administration chronique aux doses recommandées pour la prévention des complications osseuses.
Les patients devront avoir un dosage de leur créatininémie avant chaque administration de Acide zolédronique. En cas d'initiation de traitement chez des patients ayant des métastases osseuses et une atteinte rénale légère à modérée, des doses plus faibles d'acide zolédronique sont recommandées. En cas d'altération de la fonction rénale au cours du traitement, Acide zolédronique devra être interrompu. Acide zolédronique devra être repris uniquement lorsque la créatininémie est revenue à la valeur de base ± 10 %. Le traitement par Acide zolédronique devra être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement.
En raison de l'effet potentiel de l'acide zolédronique sur la fonction rénale, du manque de données sur la tolérance clinique chez des patients ayant avant traitement une atteinte rénale sévère (définie dans les études cliniques par une créatininémie >= 400 µmol/l ou >= 4,5 mg/dl chez des patients ayant une TIH et par une créatininémie >= 265 µmol/l ou >= 3,0 mg/dl chez des patients atteints de pathologie maligne avec atteinte osseuse) et compte tenu des données pharmacocinétiques encore limitées chez les patients ayant au départ une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l'utilisation de Acide zolédronique n'est pas recommandée chez des patients ayant une atteinte rénale sévère.
Insuffisance hépatique :
Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi aucune recommandation spécifique ne peut être donnée chez cette population de patients.
Ostéonécrose de la mâchoire :
Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été rapportée chez des patients, principalement chez ceux atteints d'un cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que Acide zolédronique. La plupart de ces patients recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. La majorité des cas rapportés ont été associés à des interventions dentaires telles qu'une extraction dentaire. Plusieurs présentaient des signes d'infection localisée, y compris une ostéomyélite.
Les facteurs de risques suivants doivent être pris en compte lors de l'évaluation du risque individuel de développer une ONM :
• Puissance du biphosphonate (risque plus élevé pour les composés de grande puissance), voie d'administration (risque plus élevé par voie parentérale) et dose cumulée.
• Cancer, chimiothérapie (cf Interactions), radiothérapie, corticostéroïdes, tabagisme.
• Antécédents de troubles dentaires, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, soins dentaires invasifs et prothèses dentaires mal ajustées.
Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés devra être pris en considération avant l'instauration d'un traitement par bisphosphonates chez des patients présentant des facteurs de risque associés.
Au cours du traitement, ces patients devront éviter dans la mesure du possible toutes interventions dentaires invasives. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de donnée disponible suggérant que l'arrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
Douleurs musculosquelettiques :
Après mise sur le marché, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ou occasionnellement invalidantes ont été rapportées chez des patients traités par Acide zolédronique. Toutefois, de tels cas n'ont été rapportés que peu fréquemment. Le délai d'apparition des symptômes varie d'un jour à plusieurs mois après le début du traitement. Chez la majorité des patients, ces symptômes ont régressé après l'arrêt du traitement. Une réapparition des symptômes a été observée chez certains patients après la reprise du traitement avec Acide zolédronique ou avec un autre bisphosphonate.
Fractures atypiques du fémur :
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu'au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L'arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
Hypocalcémie :
Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par Acide zolédronique. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques secondaires à des cas d'hypocalcémie sévère (incluant convulsions, engourdissement et tétanie) ont été rapportés. Des cas d'hypocalcémie sévère nécessitant une hospitalisation ont été rapportés. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut engager le pronostic vital (cf Effets indésirables).

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé par voie systémique et n'interagit pas avec les enzymes du cytochrome P450 humain in vitro (cf Pharmacocinétique). L'acide zolédronique ne se lie pas fortement aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55 %) ; les interactions résultant du déplacement de médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables.
L'acide zolédronique est éliminé par excrétion rénale. La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'Acide zolédronique et de médicaments susceptibles d'affecter de manière significative la fonction rénale (par exemple, aminosides ou diurétiques susceptibles de provoquer une déshydratation) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition systémique aux médicaments concomitants principalement excrétés par le rein peut être augmentée.

FECONDITE / ALLAITEMENT / GROSSESSE

Grossesse:

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal avec l'acide zolédronique ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, dont des malformations (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel sur l'être humain n'est pas connu.

Allaitement :
L'excrétion de l'acide zolédronique dans le lait maternel n'est pas connue. Acide zolédronique est contre-indiqué pendant la grossesse et chez la femme qui allaite (cf Contre-indications).
Femmes en âge d'avoir des enfants :
Acide zolédronique n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer.

Fécondité :
L'acide zolédronique a été étudié chez les rats pour les effets indésirables potentiels sur la fertilité des parents et de la génération F1. Ceci a donné lieu à des effets pharmacologiques exacerbés qui ont été considérés comme liés à l'inhibition du composé responsable de la mobilisation du calcium du squelette, induisant une hypocalcémie pendant ou autour de la période de l'accouchement, un effet de classe des bisphosphonates, une dystocie et une fin anticipée de l'étude. Ainsi, ces résultats empêchent la détermination d'un effet définitif d'Acide zolédronique sur la fertilité chez les humains.

SURDOSAGE

L'expérience clinique dans le cas d'intoxication aiguë est limitée. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent être surveillés attentivement. En cas de surdosage entraînant une hypocalcémie cliniquement significative, la réversibilité peut être obtenue par l'administration d'un supplément de calcium oral et/ou une perfusion intraveineuse de gluconate de calcium.

PHARMACODYNAMIQUE

Classe pharmacothérapeutique : bisphosphonate, code ATC : M05BA 08

L'acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur l'os. Il inhibe la résorption ostéoclastique osseuse.

L'action sélective des bisphosphonates sur l'os découle de leur forte affinité pour l'os minéralisé mais le mécanisme moléculaire précis, menant à l'inhibition de l'activité ostéoclastique n'est pas encore élucidé. Dans les études à long terme menées chez l'animal, l'acide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os.

En plus d'être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l'acide zolédronique possède également plusieurs propriétés antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement de la maladie métastatique osseuse. Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des études précliniques :

- In vivo : inhibition de la résorption ostéoclastique osseuse qui altère le microenvironnement

médullaire, le rendant moins favorable à la croissance des cellules tumorales, activité

anti-angiogénique et activité antalgique

- In vitro : inhibition de la prolifération ostéoblastique, activité cytostatique directe et

pro-apoptotique sur les cellules tumorales, effet cytostatique synergique en association à

d'autres médicaments anti-cancéreux, activité anti-adhésion/invasion cellulaire.

Résultats des études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse:

La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparait Zometa au placebo dans la prévention des complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) chez des patients présentant un cancer de la prostate. Zometa 4 mg a réduit significativement la proportion de patients présentant au moins une complication osseuse (SRE), a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 5 mois et a réduit l'incidence annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse). L'analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 36 % du risque de développer des SREs dans le groupe Zometa en comparaison avec le groupe placebo. Les patients ayant reçu Zometa ont rapporté moins d'augmentation de la douleur que ceux ayant reçu le placebo avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois. Il y a eu moins de patients traités par Zometa qui ont souffert de fractures pathologiques. Les effets du traitement étaient moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats d'efficacité sont rapportés dans le tableau 2.

Dans une seconde étude comprenant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou le cancer de la prostate, Zometa 4 mg a réduit significativement la proportion de patients avec au moins une SRE, a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 2 mois, et a réduit le taux de morbidité osseuse. L'analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 30,7 % du risque de développer des SREs dans le groupe Zometa en comparaison avec le placebo. Les résultats d'efficacité sont rapportés dans le tableau 3.

PHARMACOCINETIQUE

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes avec 2, 4, 8 et 16 mg d'acide zolédronique chez 64 patients ont généré les données pharmacocinétiques suivantes, qui se sont révélées indépendantes de la dose.
Après l'instauration de la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de la substance active ont augmenté rapidement, atteignant leur pic à la fin de la période de perfusion, suivi d'une diminution rapide inférieure à 10 % du pic après 4 heures et inférieure à 1 % du pic après 24 heures, suivi d'une période prolongée de concentrations très faibles ne dépassant pas 0,1 % des concentrations maximales.
L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé selon un processus triphasique : disparition biphasique rapide de la circulation systémique, avec des demi-vies t½alpha de 0,24 heure et t½ß de 1,87 heure, suivie d'une phase d'élimination prolongée avec une demi-vie d'élimination terminale t½gamma de 146 heures. Aucune accumulation de la substance active n'a été observée dans le plasma après l'administration de doses multiples tous les 28 jours. Les phases de distribution précoce (alpha et ß, avec les demi-vies t½ précisées ci-dessus) reflètent vraisemblablement une absorption rapide dans l'os et une excrétion par voie rénale.
L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Au cours des 24 premières heures, 39 % ± 16 de la dose administrée sont récupérés dans les urines, le reste de la dose se liant principalement au tissu osseux. Cette absorption dans l'os est fréquente pour tous les bisphosphonates et est vraisemblablement une conséquence de l'analogie structurelle avec le pyrophosphate. Comme avec les autres bisphosphonates, le temps de rétention dans l'os de l'acide zolédronique est très long. Il est ensuite libéré très lentement du tissu osseux dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 l/h ± 2,5, elle est indépendante de la dose et n'est pas influencée par le sexe, l'âge, l'ethnie ou le poids corporel. La variation inter et intra-sujets de la clairance plasmatique de l'acide zolédronique a été respectivement de 36 % et de 34 %. L'augmentation de la durée de la perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une diminution de 30 % de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais elle n'a pas eu d'effet sur l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps.
Aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée avec l'acide zolédronique. L'acide zolédronique n'étant pas métabolisé chez l'homme et la substance ayant peu ou pas d'activité inhibitrice des enzymes du cytochrome P450 par action directe et/ou par un mécanisme irréversible dépendant du métabolisme, il ne devrait pas réduire la clairance métabolique des substances métabolisées par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450. L'acide zolédronique n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55 %) et la liaison est indépendante de la concentration. Les interactions résultant du déplacement des médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables.
Populations particulières (cf Posologie et Mode d'administration) :
Insuffisance rénale : La clairance rénale de l'acide zolédronique a été corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 % ± 33 de la clairance de la créatinine, avec une valeur moyenne de 84 ml/min ± 29 (extrêmes : 22 ml/min et 143 ml/min) chez les 64 patients étudiés. Les légères augmentations de l'ASC(0-24 h) observées, qui ont été d'environ 30 à 40 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée par rapport aux patients avec une fonction rénale normale, et l'absence d'accumulation du médicament en cas d'administration de doses multiples, quelle que soit la fonction rénale, suggèrent qu'aucun ajustement de la dose d'acide zolédronique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr = 50 à 80 ml/min) ou modérée en dessous d'une clairance de la créatinine de 35 ml/min. L'utilisation d'Acide zolédronique chez des patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35 ml/min) est contre-indiquée, en raison d'un risque plus élevé d'insuffisance rénale dans cette population.

CONDITIONS D'UTILISATION DES MACHINES

Des effets indésirables tels que des vertiges peuvent affecter la capacité à conduire ou à utiliser des machines, bien qu'aucune étude spécifique n'ait été réalisée.

MODALITES DE CONSERVATION

Durée de conservation :
Flacon non ouvert : 3 ans.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Après ouverture :
D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Dans le cas où elle ne serait pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de stockage avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C. La solution réfrigérée doit ensuite revenir à température ambiante avant l'administration.

INCOMPATIBILITES

Ce médicament ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium. Acide zolédronique ne doit pas être mélangé ou administré par voie intraveineuse avec d'autres médicaments.