SYNTHÈSE

L'allopurinol peut provoquer des toxidermies graves, incluant des syndromes de Lyell ou de Stevens-Johnson et des syndromes de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Elles peuvent se manifester par des éruptions cutanées. Elles peuvent survenir à n'importe quel moment du traitement, mais le plus souvent dans les deux mois qui suivent l'instauration du traitement. Il convient de rappeler aux patients traités par l'allopurinol qu'en cas de survenue d'une éruption cutanée ou d'autres signes d'hypersensibilité (atteinte des muqueuses oculaire, buccale ou génitale, fièvre, adénopathies, érosion cutanée), l'allopurinol doit IMMÉDIATEMENT être arrêté et qu'un avis médical doit être pris.

FORMES ET PRÉSENTATIONS

Comprimé à 100 mg (rond, biconvexe, blanc à blanc cassé, avec une barre de cassure^*, gravé Z1 sur une face), à 200 mg (rond, biconvexe, blanc à blanc cassé, gravé Z2 sur une face), à 300 mg (rond, biconvexe, blanc à blanc cassé, avec une barre de cassure^*, gravé Z3 sur une face) :  Étuis de 28, sous plaquettes thermoformées. Modèles hospitaliers : Étuis de 100, sous plaquettes thermoformées. ^* La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

COMPOSITION

	par comprimé
Allopurinol	100 mg
ou	200 mg
ou	300 mg

Excipients (communs) : lactose monohydraté, amidon de maïs, polyvidone, stéarate de magnésium.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient également du lactose monohydraté (50 mg/cp 100 mg, 100 mg/cp 200 mg et 150 mg/cp 300 mg).

DC	INDICATIONS

• Traitement des hyperuricémies symptomatiques primitives ou secondaires (hémopathies, néphropathies, hyperuricémie iatrogène).
• Traitement de la goutte : goutte tophacée, crise de goutte récidivante, arthropathie uratique même lorsqu'elle s'accompagne d'hyperuraturie, de lithiase urique ou d'insuffisance rénale.
• Traitement des hyperuricuries et hyperuraturies.
• Traitement et prévention de la lithiase urique.
• Prévention des récidives de lithiase calcique chez les patients hyperuricémiques ou hyperuricuriques, en complément des précautions diététiques habituelles, portant notamment sur les rations protidique et calcique.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :Adultes :

La posologie usuelle doit être déterminée en fonction de l'uricémie qui doit être régulièrement contrôlée.

Afin de limiter le risque de toxidermie grave, le traitement doit être débuté à une posologie initiale de 100 mg/jour, qui sera progressivement augmentée tous les 1 à 2 mois jusqu'à atteindre la dose permettant le maintien de l'uricémie en dessous de 420 µmol/l (70 mg/l).

Chez l'adulte, la posologie usuelle varie de 2 à 10 mg/kg/jour, soit 100 à 200 mg par jour dans les cas légers, 300 à 600 mg par jour dans les cas modérés, ou 700 à 900 mg par jour dans les cas sévères.

L'allopurinol doit être instauré à faible dose, par ex. 100 mg/jour, afin de réduire le risque d'effets indésirables ; une augmentation de la dose ne doit être envisagée que si l'uricémie n'est pas diminuée de manière satisfaisante. Une prudence particulière s'impose en cas d'altération de la fonction rénale.

Population pédiatrique :

Chez l'enfant, la posologie usuelle varie de 10 à 20 mg/kg/jour sans dépasser la dose de 400 mg par jour fractionnée en 3 prises.

Sujets âgés et insuffisants rénaux :

Il est recommandé avant la prescription de rechercher une insuffisance rénale, notamment chez les sujets plus âgés. L'allopurinol et ses métabolites sont excrétés par les reins ; une insuffisance rénale peut provoquer une rétention du médicament et/ou de ses métabolites avec comme conséquence un allongement des demi-vies plasmatiques.

La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine.

Clairance de la créatinine	Dose maximale préconisée
80 < Clcr < 100 ml/min	300 mg/j
40 < Clcr < 80 ml/min	200 mg/j
20 < Clcr < 40 ml/min	100 mg/j
Clcr < 20 ml/min	100 mg/1 jour sur 2

La posologie doit être ajustée de façon à maintenir l'uricémie dans la zone souhaitée.

Si des infrastructures sont disponibles pour suivre les concentrations plasmatiques d'oxypurinol, la dose doit être ajustée pour maintenir les taux plasmatiques d'oxypurinol en dessous de 100 micromoles/litre (15,2 mg/litre).

Recommandation en matière de surveillance :

La posologie doit être ajustée en surveillant les concentrations sériques d'urates et les taux urinaires d'urates/acide urique à des intervalles de temps appropriés.

Mode d'administration :

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler tels quels avec un grand verre d'eau, après les repas. Au cas où la posologie quotidienne doit être supérieure à 300 mg et en cas d'intolérance gastro-intestinale manifeste, il peut être opportun de fractionner les doses.

DC	CONTRE-INDICATIONS

Ce médicament est contre indiqué :

• en cas d'hypersensibilité à l'allopurinol ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition,
• chez l'enfant de moins de 6 ans (contre-indication liée à la forme pharmaceutique),
• en association avec l'azathioprine, mercaptopurine (cytostatiques-antimétabolites).

DC	MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

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L'hyperuricémie asymptomatique n'est pas une indication au traitement par allopurinol.

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Précautions d'emploi :

DC	INTERACTIONS

Associations contre-indiquées :

• Antipurines (azathioprine, mercaptopurine) : insuffisance médullaire mais éventuellement grave.

Associations déconseillées :

• Vidarabine : des données suggèrent que la demi-vie plasmatique de la vidarabine est augmentée en présence d'allopurinol. Lors de l'utilisation concomitante des deux produits, une extrême vigilance s'impose, afin de repérer les effets toxiques accrus. Risque accru de troubles neurologiques (tremblements, confusion) par inhibition partielle du métabolisme de l'anti-viral.
• Cytostatiques : lors d'administration concomitante d'allopurinol et de cytostatiques (par ex. cyclophosphamide, doxorubicine, bléomycine, procarbazine, halogénures d'alkyle), des anomalies sanguines peuvent survenir plus fréquemment que lorsque ces substances actives sont administrées seules. Il convient donc de surveiller régulièrement la numération sanguine.
• Ciclosporine : des rapports suggèrent que la concentration plasmatique de la ciclosporine pourrait être augmentée au cours d'un traitement concomitant par l'allopurinol. Il convient de tenir compte de la possibilité d'une toxicité accrue de la ciclosporine en cas de co-administration de ces médicaments.
• Didanosine : chez des volontaires sains et chez des patients présentant une infection par le VIH qui recevaient de la didanosine, la Cmax plasmatique et les valeurs de l'ASC de la didanosine étaient pratiquement doublées en cas de traitement concomitant par l'allopurinol (300 mg par jour), sans effet sur la demi-vie terminale. Par conséquent, il peut être nécessaire de réduire les doses de didanosine en cas d'utilisation concomitante d'allopurinol.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi :

• Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (diminution de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adapter la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'allopurinol et 8 jours après son arrêt.
• Chlorpropamide : risque d'hypoglycémie sévère chez l'insuffisant rénal (augmentation parfois importante de la demi-vie du chlorpropamide par compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale). Renforcer l'auto-surveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie du chlorpropamide pendant le traitement par l'allopurinol.
• Théophyllines (et par extrapolation, aminophylline) : en cas de posologies élevées en allopurinol, augmentation de la concentration plasmatique de théophylline par inhibition de son métabolisme. Surveillance clinique et contrôle de la théophyllinémie jusqu'à deux ou trois semaines après la mise en route du traitement par l'allopurinol ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie pendant le traitement par l'allopurinol.
• Salicylates et agents uricosuriques : l'oxypurinol, le métabolite principal de l'allopurinol et lui-même actif sur le plan thérapeutique, est éliminé par le rein de manière similaire à celle des urates. Par conséquent, les médicaments qui ont une action uricosurique tels que le probénécide ou les salicylés à hautes doses, sont susceptibles d'accélérer l'élimination de l'oxypurinol. Cela peut réduire l'effet thérapeutique de l'allopurinol, mais la portée de cette interaction doit être évaluée au cas par cas.
• Hydroxyde d'aluminium : la prise concomitante d'hydroxyde d'aluminium peut diminuer l'effet de l'allopurinol. La prise de ces deux médicaments doit être espacée d'au moins 3 heures.

Associations à prendre en compte :

• Ampicilline et amoxicilline : il existe un risque accru de réactions cutanées chez les patients traités par l'ampicilline ou l'amoxicilline. La cause de cette association signalée n'a pas été établie. Il est cependant recommandé d'utiliser chez les patients sous allopurinol, une alternative au traitement par l'ampicilline ou l'amoxicilline, lorsque cela est possible.
• Phénytoïne : l'allopurinol pourrait inhiber l'oxydation hépatique de la phénytoïne mais la signification clinique n'a pas été démontrée.
• Diurétiques : une interaction entre l'allopurinol et le furosémide responsable d'une augmentation des concentrations sériques d'urates et des concentrations plasmatiques d'oxipurinol, a été signalée. Une augmentation du risque d'hypersensibilité a été signalée lors de la prise simultanée d'allopurinol et de diurétiques, en particulier de diurétiques thiazidiques, spécialement dans l'insuffisance rénale.
• Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) : une augmentation du risque d'hypersensibilité a été signalée lors de la prise simultanée d'allopurinol et d'IEC en particulier dans l'insuffisance rénale.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène dans une espèce et à doses élevées (cf Sécurité préclinique).

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'allopurinol lorsqu'il est administré en cours de grossesse.

Une élévation de l'acide urique est fréquemment observée au cours des toxémies gravidiques mais ne nécessite pas de traitement spécifique.

Au cours de la grossesse, il ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative de traitement plus sûr et lorsque la pathologie en elle-même comporte des risques pour la mère ou l'enfant à naître. Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

Allaitement :

L'allopurinol et l'oxypurinol, son métabolite, sont excrétés dans le lait maternel humain. Des concentrations de 1,4 mg/litre d'allopurinol et de 53,7 mg/litre d'oxypurinol ont été mises en évidence dans le lait maternel chez des femmes prenant de l'allopurinol à raison de 300 mg/jour. Il n'existe cependant aucune donnée concernant les effets de l'allopurinol ou de ses métabolites sur le bébé allaité.

L'allopurinol est déconseillé pendant l'allaitement.

DC	CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES

Prévenir les patients de la survenue possible de vertiges, somnolence et ataxie. Les patients doivent faire preuve de prudence avant de conduire, d'utiliser des machines ou de participer à des activités dangereuses, et ce, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que l'allopurinol n'altère pas leurs performances.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES

La fréquence de ces effets indésirables a été établie à partir des données post-marketing.

Les effets indésirables ci-dessous sont classés par système organe et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1000 et < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000 et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables associés à l'allopurinol sont rares dans la population globale traitée, et sont généralement de nature mineure. L'incidence est plus élevée en présence d'une pathologie rénale et/ou hépatique.

Classe de systèmes d'organes
Fréquence	Réaction indésirable
Infections et infestations
Très rare	Furoncle
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare	Leucopénie(1), anémie(1), pancytopénie(1)
Très rare	Thrombocytopénie(1), agranulocytose(1), anémie aplasique(1)
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	Hypersensibilité(2)
Très rare	Lymphadénopathie angio-immunoblastique(3), réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare	Diabète sucré, hyperlipidémie
Affections psychiatriques
Très rare	Dépression
Affections du système nerveux
Très rare	Coma, paralysie, ataxie, neuropathie périphérique, paresthésie, somnolence, céphalée, dysgueusie
Fréquence indéterminée	Méningite aseptique
Affections oculaires
Très rare	Cataracte, troubles visuels, maculopathie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Très rare	Vertiges
Affections cardiaques
Très rare	Angor, bradycardie
Affections vasculaires
Très rare	Hypertension
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent	Douleur épigastrique(4), nausées(4), diarrhée(4), vomissements(4)
Très rare	Hématémèse, stéatorrhée, stomatite, modification du comportement intestinal
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent	Tests anormaux de la fonction hépatique(5), hépatite (y compris nécrose hépatique et hépatite granulomateuse)(5)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent	Éruption cutanée
Rare	Syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique et DRESS (syndrome d'hypersensibilité)(6)
Très rare	Angio-œdème(7), toxidermie, alopécie, modification de la couleur des cheveux
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare	Hématurie, urémie
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rare	Stérilité masculine, troubles de l'érection, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rare	Œdème, malaise, asthénie, fièvre(8)
Investigations
Fréquent	Augmentation du taux sanguin de thyréostimuline (TSH)(9)

⁽¹⁾  De très rares cas de thrombocytopénie, d'agranulocytose et d'anémie aplasique ont été signalés, particulièrement chez des patients avec insuffisance rénale et/ou hépatique, ce qui renforce la nécessité d'une vigilance particulière dans ce groupe de patients. ⁽²⁾  Trouble d'hypersensibilité multi-organique retardé (connu sous le nom de syndrome d'hypersensibilité ou DRESS) avec fièvre, éruptions cutanées, vascularite, lymphadénopathie, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, syndrome de disparition des voies biliaires (destruction et disparition des canaux biliaires intra-hépatiques) survenant dans diverses combinaisons. D'autres organes peuvent également être touchés (par exemple foie, poumons, reins, pancréas, myocarde et côlon). De telles réactions peuvent apparaître à tout moment au cours du traitement. L'allopurinol doit être immédiatement et définitivement arrêté.Une réintroduction du médicament ne doit pas être entreprise chez des patients atteints d'un syndrome d'hypersensibilité et d'un SSJ/NET. Les corticostéroïdes peuvent se révéler utiles pour prendre en charge les réactions cutanées d'hypersensibilité. Lorsque des réactions généralisées d'hypersensibilité ont été observées, des troubles de la fonction rénale et/ou hépatique étaient généralement présents, en particulier dans les cas d'issue fatale. ⁽³⁾  Les lymphadénopathies angio-immunoblastiques semblent être réversibles à l'arrêt du traitement. ⁽⁴⁾  Ces troubles sont très rarement assez importants pour obliger à interrompre le traitement. Ils peuvent être évités en absorbant le médicament après le repas. ⁽⁵⁾  Un dysfonctionnement hépatique a été signalé en dehors de tout contexte d'hypersensibilité généralisée. ⁽⁶⁾  Les réactions cutanées sont les réactions les plus fréquentes et peuvent apparaître à tout moment au cours du traitement. Elles peuvent se manifester sous forme de prurit, d'exanthème maculopapuleux, parfois avec desquamation ou purpura, rarement avec exfoliation, comme dans le cas du syndrome de Stevens-Johnson ou de la nécrolyse épidermique toxique (SSJ/NET) et du DRESS. L'allopurinol doit être arrêté immédiatement chez tout patient en cas de survenue de signes ou de symptômes de SSJ/NET, ou d'autres réactions graves d'hypersensibilité. Le risque de survenue de SSJ et de NET, ou d'autres réactions graves d'hypersensibilité, est le plus élevé au cours des premières semaines de traitement. Un diagnostic précoce et l'arrêt immédiat du médicament suspect, sont les outils qui offrent les meilleurs résultats dans la prise en charge de telles réactions.Si le traitement par l'allopurinol a été interrompu suite à de légères réactions cutanées (c'est-à-dire sans signes ou symptômes de SSJ/NET, ou sans autre réaction sévère d'hypersensibilité), l'allopurinol peut être réinstauré à une faible posologie (par ex. 50 mg/jour), laquelle sera augmentée progressivement. L'allèle HLA-B*5801 s'est avéré associé au risque de présenter un syndrome d'hypersensibilité et un SSJ/NET lié à l'allopurinol. L'utilisation du génotypage en tant qu'outil diagnostique permettant de prendre les décisions de traitement par allopurinol n'a pas été établie. En cas de réapparition des troubles cutanés, le traitement par allopurinol doit être arrêté définitivement, car il existe un risque d'apparition de réactions d'hypersensibilité plus sévères (cf Effets indésirables, Affections du système immunitaire). Si un SSJ/une NET, ou d'autres réactions graves d'hypersensibilité, ne peuvent être écartés, ne pas réintroduire l'allopurinol à cause du risque de survenue de réaction sévère ou même fatale. Le diagnostic clinique d'un SSJ/une NET reste la base de la prise de décision. ⁽⁷⁾  La survenue d'un angio-œdème a été signalée avec ou non des signes et des symptômes de réaction d'hypersensibilité plus généralisée. ⁽⁸⁾  La fièvre a été rapportée en dehors de tout contexte d'hypersensibilité généralisée. ⁽⁹⁾  L'apparition d'une augmentation du taux sanguin de thyréostimuline (TSH) dans les études concernées n'avait aucun impact sur les taux de T4 libre, ou indiquait une hypothyroïdie subclinique. Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

DC

SURDOSAGE

PP	PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de la synthèse d'acide urique, code ATC : M04AA01 (M : muscle et squelette).

PP	PHARMACOCINÉTIQUE